Volume 25 · Issue 2 · February 2024 www.thelancet.com/oncology Comment Accelerating progress on EU cancer control See page 158 Articles Actinium-225-PSMA radioligand therapy in metastatic castrationresistant prostate cancer See page 175 Policy Review Consensus recommendations on the integration of radiotherapy with new systemic treatments for breast cancer See page e73
W MIEJSCOWO ZAAWANSOWANYM LUB PRZERZUTOWYM RAKU UROTELIALNYM Z LEKIEM PADCEV™ W PORÓWNANIU ZE STANDARDOWĄ CHEMIOTERAPIĄ WYBRANĄ ZGODNIE Z DECYZJĄ BADACZA Padcev to innowacyjne leczenie ukierunkowane na nektynę-4, wydłużające mOS do 12,9 miesięcy u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię zawierającą platynę i inhibitor receptora PD-1 lub PD-L1 w porównaniu ze standardową chemioterapią wybraną przez badacza (mOS, 12,9 vs 9 miesięcy; HR=0,70,) 95% CI: 0,56–0,89; p=0,001).1,2 WYBIERZ KURS NA DLUZSZE ZYCIE WSKAZANIA PADCEV jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki.1 CI – przedział ufności; HR – współczynnik ryzyka; mOS – mediana przeżycia całkowitego; PD-1 – inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 ; PD-L1 – inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 Referencje: 1. Charakterystyka produktu leczniczego Padcev. 2. Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al. Enfortumab vedotinin in previously treated advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(12):1125–1135. MAT-PL-PAD-2023-00002 | Czerwiec 2023 Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 20 mg i 30 mg enfortumab wedotyny
Informacja o leku Niniejszy produkt leczniczy będzie dodatkowo monitorowany. Umożliwi to szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane. Aby dowiedzieć się, jak zgłaszać działania niepożądane - patrz punkt 4.8. Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL). Nazwa produktu leczniczego: Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Skład jakościowy i ilościowy: Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg enfortumabu wedotyny (Padcev 20 mg) albo 30 mg enfortumabu wedotyny (Padcev 30 mg). Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 10 mg enfortumabu wedotyny. Enfortumab wedotyny składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule, monometylo aurystatyną E (ang. Monomethyl Auristatin E, MMAE) za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łacznika rozszczepianego przez proteazę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. ChPL. Postać farmaceutyczna: Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Wskazania do stosowania: Produkt leczniczy Padcev jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 (patrz punkt 5.1 ChPL). Dawkowanie i sposób podawania: Leczenie produktem leczniczym Padcev powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić dobry dostęp żylny (patrz punkt 4.4 ChPL). Dawkowanie: Zalecana dawka enfortumabu wedotyny wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28‑dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku działań niepożądanych znajduje się w poniższej tabeli (Tabela 1): Stopień zmniejszenia dawki Dawka początkowa 1,25 mg/kg mc. do 125 mg Pierwsze zmniejszenie dawki 1,0 mg/kg mc. do 100 mg Drugie zmniejszenie dawki 0,75 mg/kg mc. do 75 mg Trzecie zmniejszenie dawki 0,5 mg/kg mc. do 50 mg Modyfikacje dawki: Informacja o przerwaniu, zmniejszeniu i odstawieniu dawki u pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami znajduje się w poniższej tabeli (Tabela 2): Działanie niepożądane Nasilenie* Modyfikacja dawki* Reakcje skórne Podejrzewany zespół Stevensa‑Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS) lub martwica toksycznorozpływna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), lub zmiany pęcherzowe Natychmiast wstrzymać podawanie i objąć pacjenta opieką specjalistyczną. Potwierdzony SJS lub TEN; stopień 4. lub nawracający stopień 3. Zakończyć leczenie Pogorszenie stopnia 2. Stopień 2. z gorączką Stopień 3. · Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1. · Rozważyć objęcie pacjenta opieką specjalistyczną · Wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz Tabela 1) Hiperglikemia Glikemia >13,9 mmol/l (>250 mg/dl) · Wstrzymać podawanie, dopóki zwiększone stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) · Wznowić leczenie w tej samej dawce Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) Stopień 2. Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., następnie wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz Tabela 1) Stopień ≥3. Zakończyć leczenie Neuropatia obwodowa Stopień 2. · Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1. · W przypadku pierwszego wystąpienia wznowić leczenie w tej samej dawce · W przypadku nawrotu wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień (patrz Tabela 1) Stopień ≥3. Zakończyć leczenie *Toksyczności oceniano według Wspólnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI-CTCA), wersja 5,0, zgodnie z którymi stopień 1. oznacza nasilenie łagodne, stopień 2. umiarkowane, stopień 3. ciężkie, a stopień 4. zagrażające życiu. Specjalne grupy pacjentów: Osoby starsze - Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2 ChPL). Zaburzenia czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (ang. Creatinine Clearance, CrCL) >60–90 ml/min], umiarkowanymi (CrCL 30–60 ml/min) ani ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min) (patrz punkt 5.2 ChPL). Zaburzenia czynności wątroby: Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × górnej granicy normy (GGN) i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN]. Enfortumab wedotyny oceniano tylko w ograniczonej grupie pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast nie oceniano go u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2 ChPL). Dzieci i młodzież: Enfortumab wedotyny nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Sposób podawania: Produkt leczniczy Padcev podaje się dożylnie. Zalecana dawka musi być podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Enfortumabu wedotyny nie można podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.ChPL. Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. ChPL. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania: Identyfikowalność: W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy dokładnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu; Reakcje skórne: Reakcje skórne związane z podawaniem enfortumabu wedotyny są wynikiem jego wiązania do nektyny‑4 ulegającej ekspresji w skórze. W przypadku wystąpienia gorączki lub objawów grypopodobnych, które mogą być pierwszymi objawami ciężkiej reakcji skórnej, należy obserwować pacjentów; Donoszono o występowaniu reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, głównie w postaci wysypki plamisto-grudkowej (patrz punkt 4.8 ChPL). U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały również skórne działania niepożądane o ciężkim nasileniu, w tym SJS i TEN, ze skutkiem śmiertelnym, głównie w trakcie pierwszego cyklu leczenia. W badaniach klinicznych mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 6,4). Należy monitorować pacjentów w kierunku reakcji skórnych, począwszy od pierwszego cyklu i przez cały czas leczenia. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego można rozważyć odpowiednie leczenie, takie jak miejscowe podawanie kortykosteroidów i podawanie leków przeciwhistaminowych. W razie podejrzenia SJS lub TEN, lub w przypadku wystąpienia zmian pęcherzowych należy natychmiast wstrzymać leczenie i objąć pacjentów opieką specjalistyczną; potwierdzenie histologiczne, w tym rozważenie wykonania kilku biopsji, ma kluczowe znaczenie dla wczesnego rozpoznania, ponieważ diagnoza i interwencja mogą poprawić rokowanie. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Padcev w przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, reakcji stopnia 4. lub nawracających ciężkich reakcji skórnych. W przypadku pogorszenia reakcji stopnia 2., wystąpienia reakcji stopnia 2. z gorączką lub wystąpienia reakcji skórnych stopnia 3. należy wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia ≤1. i rozważyć objęcie pacjentów opieką specjalistyczną. Wznowić leczenie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz punkt 4.2 ChPL); Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD: U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały nieinfekcyjne zapalenie płuc/ ILD o ciężkim nasileniu, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8 ChPL). Pacjentów należy monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, takich jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniach radiologicznych. W przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. należy podać kortykosteroidy (np. prednizon lub jego odpowiednik w dawce początkowej 1-2 mg/kg mc./dobę, którą następnie należy stopniowo zmniejszać). Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia 2. i rozważyć zmniejszenie dawki. Należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2 ChPL); Hiperglikemia: Hiperglikemia i kwasica ketonowa cukrzycowa (ang. Diabetic Ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zgonów, występowały u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub bez niej, leczonych enfortumabem wedotyny (patrz punkt 4.8 ChPL). Hiperglikemia występowała częściej u pacjentów z wcześniej istniejącą hiperglikemią lub wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI ≥30 kg/m2). Pacjentów ze stężeniem HbA1c ≥8% w punkcie wyjściowym wykluczono z badań klinicznych. Przed podaniem dawki i okresowo przez cały czas trwania leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy monitorować stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą lub narażonych na ryzyko cukrzycy bądź hiperglikemii. Jeżeli stężenie glukozy jest podwyższone, tj. ma wartość >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), należy odstawić produkt leczniczy Padcev do czasu aż stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2 ChPL); Neuropatia obwodowa: Podczas podawania enfortumabu wedotyny występowała neuropatia obwodowa, głównie neuropatia obwodowa czuciowa, w tym reakcje stopnia ≥3. (patrz punkt 4.8 ChPL). Pacjentów z wcześniej istniejącą neuropatią obwodową stopnia ≥2. wykluczono z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia objawów lub nasilenia istniejącej neuropatii obwodowej, ponieważ tacy pacjenci mogą wymagać opóźnienia w podawaniu, zmniejszenia dawki lub odstawienia enfortumabu wedotyny (patrz Tabela 1). Produkt leczniczy Padcev należy trwale odstawić w przypadku neuropatii obwodowej stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2 ChPL); Zaburzenia oka: U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały zaburzenia oka, głównie zespół suchego oka (patrz punkt 4.8 ChPL). Należy monitorować pacjentów w kierunku zaburzenia oka. W ramach profilaktyki zespołu suchego oka należy rozważyć podawanie sztucznych łez i skierowanie na badanie okulistyczne, jeżeli objawy oczne nie ustąpiły lub uległy pogorszeniu. Wynaczynienie w miejscu podania wlewu: W przypadku wynaczynienia obserwowano uszkodzenie skóry i tkanek miękkich po podaniu enfortumabu wedotyny (patrz punkt 4.8 ChPL). Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Padcev należy zapewnić dobry dostęp żylny i w trakcie podawania monitorować możliwe wynaczynienia w miejscu podania wlewu. Jeżeli nastąpi wynaczynienie, należy przerwać wlew i monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. Toksyczność dla zarodka lub płodu i antykoncepcja: Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3 ChPL). Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia enfortumabem wedotyny, stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Działania niepożądane: Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny były łysienie (48,8%), zmęczenie (46,8%), zmniejszony apetyt (44,9%), neuropatia obwodowa czuciowa (38,7%), biegunka (37,6%), nudności (36%), świąd (33,4%), zaburzenia smaku (29,9%), niedokrwistość (26,5%), zmniejszenie masy ciała (23,4%), wysypka plamisto‑grudkowa (22,9%), suchość skóry (21,6%), wymioty (18,4%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (15,3%), hiperglikemia, (13,1%), zespół suchego oka (12,8%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,1%) i wysypka (10,4%).Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były biegunka (2%) i hiperglikemia (2%). Dziewięć procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych; najczęstszym działaniem niepożądanym (≥2%) prowadzącym do odstawienia dawki była neuropatia obwodowa czuciowa (4%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki wystąpiły u 44% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (15%), zmęczenie (7%), wysypka plamistogrudkowa (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (4%), niedokrwistość (3%), biegunka (3%) i hiperglikemia (3%). Trzydzieści pięć procent pacjentów wymagało zmniejszenia dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (10%), zmęczenie (5%), wysypka plamisto-grudkowa (4%) i zmniejszony apetyt (2%). Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w monoterapii oceniano u 680 pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy w badaniach klinicznych otrzymali dawkę 1,25 mg/kg mc. w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu (patrz tabela 3). Mediana czasu narażenia pacjentów na enfortumab wedotyny wynosiła 4,7 miesiąca (zakres od 0,3 do 34,8 miesiąca). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono w tym punkcie według częstości występowania. Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często: niedokrwistość; Nieznana1: neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili; Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: Hiperglikemia, zmniejszony apetyt; Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku; Często: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni; Niezbyt często: Polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia, neurotoksyczność, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia czucia, atrofia mięśni, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego, utrata czucia, uczucie pieczenia skóry, uczucie pieczenia; Zaburzenia oka: Bardzo często: Zespół suchego oka; Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często: nieinfekcyjne zapalenie płuc; Niezbyt często: śródmiąższowa choroba płuc; Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności; Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto‑grudkowa, suchość skóry; Często: wykwit polekowy, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa; Niezbyt często: uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, wysypka plamisto-pęcherzykowa, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy, pęcherz z krwią; Nieznana1: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa‑Johnsona, martwica naskórka, związane z lekiem symetryczne wyprzenie i wykwity zgięciowe. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: zmęczenie; Często: Wynaczynienie w miejscu wlewu; Badania diagnostyczne: Bardzo często: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszona masa ciała; 1Na podstawie danych zgromadzonych na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych: Immunogenność: Łącznie 590 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny podanego w dawce 1,25 mg/kg mc.; 15 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. Anti Drug Antibodies, ADA) w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 575), łącznie 16 (2,8%) było później dodatnich (13 przejściowo i 3 trwale). Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów, u których potwierdzono obecność przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Padcev, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących możliwego wpływu immunogenności na skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu. Reakcje skórne: W badaniach klinicznych reakcje skórne wystąpiły u 55% (375) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Reakcje skórne o ciężkim nasileniu (stopień 3. lub 4.) wystąpiły u 13% (85) pacjentów i większość z tych reakcji obejmowała wysypkę plamisto‑grudkową, wysypkę rumieniowatą, wysypkę lub wykwit polekowy. Mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,62 miesiąca (zakres od 0,1 do 6,4 miesiąca). Ciężkie reakcje skórne wystąpiły u 3,8% (26) pacjentów. W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne u 75% objawy ustąpiły całkowicie, a u 14% uzyskano częściową poprawę (patrz punkt 4.4 ChPL). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD: W badaniach klinicznych nieinfekcyjne zapalenie płuc wystąpiło u 15 (2,2%), a ILD u 2 (0,3%) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Mniej niż 1% pacjentów doświadczyło ciężkiego (stopień 3.–4.) nieinfekcyjnego zapalenia płuc lub ILD. Nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny odpowiednio u 0,1% i 0,3% pacjentów. Nie było zgonów z powodu ILD ani nieinfekcyjnego zapalenia płuc. Mediana czasu do wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc dowolnego stopnia lub ILD wynosiła 3,6 miesiąca (zakres od 0,8 do 6,0 miesięcy), a mediana czasu trwania wynosiła 1,4 miesiąca (zakres od 0,2 do 27,5 miesiąca). Spośród 17 pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc lub ILD, u 6 (35,3%) objawy ustąpiły. Hiperglikemia: W badaniach klinicznych hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi >13,9 mmol/l) wystąpiła u 14% (98) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/ kg mc. Ciężkie zdarzenia hiperglikemii wystąpiły u 2,2% pacjentów, u 7% pacjentów wystąpiła ciężka (stopień 3.–4.) hiperglikemia, a u 0,3% pacjentów nastąpił zgon, u jednego pacjenta hiperglikemia a u drugiego kwasica ketonowa cukrzycowa. Częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.–4. systematycznie rosła u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała i u pacjentów z większym stężeniem hemoglobiny A1C (HbA1c) w punkcie wyjściowym. Mediana czasu do wystąpienia hiperglikemii wynosiła 0,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 20,3). W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) w czasie ostatniej oceny u 61% pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, a u 19% pacjentów nastąpiła częściowa poprawa (patrz punkt 4.4 ChPL). Neuropatia obwodowa: W badaniach klinicznych neuropatia obwodowa wystąpiła u 52% (352) spośród 680 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Cztery procent pacjentów doświadczyło ciężkiej (stopień 3.–4.) neuropatii obwodowej, w tym zdarzeń czuciowych i ruchowych. Mediana czasu do wystąpienia stopnia ≥2. wynosiła 4,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 15,8). W badaniu klinicznym EV‑201 (N = 214) w czasie ostatniej oceny, u 19% pacjentów objawy ustąpiły całkowicie, a u 39% pacjentów nastąpiła częściowa poprawa (patrz punkt 4.4 ChPL). Zaburzenia oka: W badaniach klinicznych 30% pacjentów miało zespół suchego oka w trakcie leczenia enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Leczenie przerwało 1,3% pacjentów, a 0,1% trwale przerwało leczenie z powodu zespołu suchego oka. Ciężki (stopnia 3.) zespół suchego oka wystąpił jedynie u 3 pacjentów (0,4%). Mediana czasu do wystąpienia zespołu suchego oka wynosiła 1,7 miesiąca (zakres od 0 do 19,1 miesiąca) (patrz punkt 4.4 ChPL). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, tel.: +48 22 4921 301, faks: +48 22 4921 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl; Podmiot odpowiedzialny: Astellas Pharma Europe B.V., Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Holandia. Numery pozwoleń na dopuszczenie do obrotu: EU/1/21/1615/001-002 - wydane przez Komisję Europejską. Kategoria dostępności: Produkt leczniczy wydawany na receptę do zastrzeżonego stosowania - Rpz. MAT-PL-PAD-2023-00002 | Czerwiec 2023
The best science for better lives Global Burden of Disease Alerts Register today to receive the latest GBD Articles published by the Lancet family of journals, in partnership with the IHME | Institute for Health Metrics and Evaluation. www.thelancet.com/gbd-alerts
The Lancet is a trade mark of Elsevier Limited. For e-pages go to www.thelancet.com/oncology Peer reviewed and fast-tracked to publication in 10 weeks See www.thelancet.com for supplementary material See www.thelancet.com for podcast Version verified by CrossMark Open Access article Information for Authors See www.thelancet.com/authors/oncology/ authorinfo for guidelines for authors. Ombudsperson Sally Marshall (c/o The Lancet or ombudsperson@lancet.com) The Lancet Oncology 125 London Wall, London EC2Y 5AS, UK T +44 (0) 20 7424 4950 F +44 (0) 18 6585 3017 The Lancet—New York 230 Park Avenue, Suite 800, New York, NY 10169, USA T +1 212 633 3810 F +1 212 633 3853 The Lancet—Beijing Unit 1–6, 7F, Tower W1, Oriental Plaza, Beijing 100738, China T + 86 10 85208872 F + 86 10 85189297 www.thelancet.com/oncology Editor/Publishing Director David Collingridge Deputy Editor Allison Landman Senior Editors Jessica Dwyer Katherine Gourd (maternity leave) Cheryl Lai (maternity leave) Smriti Patodia Cheryl Reeves Owen Stretton Managing Editors Lucy Banham Hannah Jones Senior Deputy Managing Editors Tim Dehnel Helen Penny Laura Pryce Deputy Managing Editors Ashley Cooper Kayleigh Hook Gabriella Merry Senior Assistant Editors Asma’a Adjerid, Stephanie Becker, Jonathan Blott, Jenna Bolingbroke, Rachel Bone, Priya Chudasama, Poppy Craig, Sarah Farley, Mariam Faruqi, Carrie Fielden, Harsimran Flora, Elizabeth Francis, Rebecca Gamble-Milner, Danielle Gash, Kitty Graham, Rhiannon Howe, Matthew Ilsley, Tanzina Islam, Anna Johnson, Eleftheria Kyriacou, Maria Marais, Genevieve Pascal, Jamie Prowse, Aimee Ramgolam, Anya Sharman, Katy Sheen, Lauren Southwell, Ashley Steeper, Neelan Umaskanth, Sylvia Warren, Chris Wortley Assistant Editors Phoebe Ashley-Norman, Anna Broszkiewicz, Alice Clarke, Charlotte Day, Sam Griffiths, Sarah Ivins, Claire Lenahan, Amy Mensah, Jessica Pope, Muhammad Rahman, Victoria Reid, Helen Reiderman, Kate Wilcock, Hannah Wood Asia Senior Executive Editor Helena Hui Wang (Beijing) Publisher/Editorial Director Richard Horton Edition ROW Cover For the inspiration see page 184 Audra Geras Biomedical Art/ Geras Healthcare Productions Editorial 147 Immunotherapy: balancing the risks and benefits Comment 148 Targeted alpha therapy: a new tool for advanced prostate cancer K Kairemo 149 Developing therapies for triple-negative breast cancer subtypes A Okines, N Turner 151 Multiplex immunofluorescence for tumour immune biomarker discovery J P Väyrynen 152 Modelling radiotherapy availability in the Asia-Pacific region Y Lievens 154 Secondary prevention of anthracycline cardiotoxicity in childhood cancer survivors J M Leerink, E A M Feijen 156 Accelerating neoadjuvant chemotherapy for muscleinvasive bladder cancer L S Mertens, M S van der Heijden 158 Accelerating progress on EU cancer control A Charalambous and others e42 Expression of concern—Alpelisib plus fulvestrant in PIK CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study The Lancet Oncology Editors e43 Thank you to The Lancet Oncology’s reviewers in 2023 The Lancet Oncology Editors Correspondence e50 Pembrolizumab plus chemotherapy for advanced gastric cancer C-y Huang, X-b Wu; T Schutte and others; S Y Rha, S Bordia e53 Classifying and grading liposarcoma by CT T Sanomachi, H Ishiki e54 The GLOW trial in chronic lymphocytic leukaemia M Fey; M van Gelder and others; C U Niemann, A P Kater e57 Primary ovarian insufficiency prediction in adult survivors of childhood cancer: model concerns W H B Wallace, T W Kelsey; F Zheng and others; C Im and others Corrections e61 Correction to Lancet Oncol 2020; 21: 796–807 e61 Correction to Lancet Oncol 2023; 24: 1018–28 News 161 2023 ASH annual meeting E Cookson 162 High health expenses in the WHO Western Pacific region M Das 163 Sub-Saharan Africa’s harmonised cancer guidelines M Makoni 164 Nigerian competition watchdog fines British American Tobacco T Burki 165 Cancer misinformation puts patients in harm’s way B Furlow e62 US radiation oncology organisations work towards Medicare payment reform M Das Perspectives 167 Treatment of metastatic pancreatic cancer: 25 years of innovation with little progress for patients B Gyawali, C M Booth 170 World Oncology Forum amplifies its appeal in global fight against cancer F Cavalli and others (Continues on next page) Volume 25 · Issue 2 · February 2024
International Advisory Board Claudia Allemani Peter Borchmann Rebecca Dent Peter Dubsky Gillian Duchesne Massimo Falconi Gabriella Ferrandina Lisa Force Ziv Gil Parry Guilford Abdelali Haoudi Hedvig Hricak Karen Kelly Eiji Kikuchi Matthias Löhr Kellie Mathis Madeline Pe John Quackenbush Isabelle Ray-Coquard Diana Sarfati Bhawna Sirohi Elizabeth Smyth Enrique Soto Pérez de Celis Stephen Stefani Verna Vanderpuye Jennifer Wargo Patrick Wen Binghe Xu Han Kwang Yang Camilla Zimmermann (Continued from previous page) If you would like to respond to an article published in The Lancet Oncology, please submit your correspondence online at: www.editorialmanager.com/ thelancetoncology For e-pages go to www.thelancet.com/oncology Peer reviewed and fast-tracked to publication in 10 weeks See www.thelancet.com for supplementary material See www.thelancet.com for podcast Version verified by CrossMark Open Access article Articles 175 Actinium-225-PSMA radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer (WARMTH Act): a multicentre, retrospective study M M Sathekge and others 184 Optimising first-line subtyping-based therapy in triple-negative breast cancer (FUTURE-SUPER): a multi-cohort, randomised, phase 2 trial L Fan and others 198 Multiplex analysis of intratumoural immune infiltrate and prognosis in patients with stage II–III colorectal cancer from the SCOT and QUASAR 2 trials: a retrospective analysis A L Frei and others 212 Neoadjuvant and adjuvant pembrolizumab plus chemotherapy in locally advanced gastric or gastrooesophageal cancer (KEYNOTE-585): an interim analysis of the multicentre, double-blind, randomised phase 3 study K Shitara and others 225 Current and projected gaps in the availability of radiotherapy in the Asia-Pacific region: a country income-group analysis D Abu Awwad and others 235 Effect of carvedilol versus placebo on cardiac function in anthracycline-exposed survivors of childhood cancer (PREVENT-HF): a randomised, controlled, phase 2b trial S H Armenian and others 246 Low-dose versus standard-dose olanzapine with triple antiemetic therapy for prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with solid tumours: a singlecentre, open-label, non-inferiority, randomised, controlled, phase 3 trial J Bajpai and others 255 Perioperative dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in muscle-invasive bladder cancer (VESPER): survival endpoints at 5 years in an open-label, randomised, phase 3 study C Pfister and others Policy Review e63 Quality indicators for evaluating cancer care in lowincome and middle-income country settings: a multinational modified Delphi study M McLeod and others e73 International multidisciplinary consensus on the integration of radiotherapy with new systemic treatments for breast cancer: European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO)-endorsed recommendations I Meattini and others Personal View e84 Cancer care and treatment during homelessness R Asgary Clinical Picture e91 Cutaneous blisters mimicking bullous pemphigoid Y-Q Yu and others Volume 25 · Issue 2 · February 2024
ETR/EGS/ATO/OSP/SUN/ONCO/APMO/MP/2023/12/00033 ondansetron ondansetron ondansetron Atossa_logo 3D Atossa_logo_ at Atossa_logo_wide_3D Atossa_logo_wide_ at
www.thelancet.com/conference-alerts Sign up to receive Lancet Conference Alerts and connect directly to the content we publish to coincide with major, global conferences in your field, right from your inbox. • Quickly access our late-breaking content. • Receive detailed information relating to Lancet sessions, symposia, and workshops. • Learn about additional conference related activities and initiatives. Conference Alerts
Editorial www.thelancet.com/oncology Vol 25 February 2024 147 For more on treatment-related adverse events with immune checkpoint blockades see ArticlesLancet Oncol 2024; 25: 62–75 For more on the FDA investigation into risks of CAR-T immunotherapy see NewsLancet Oncol 2024; 25: 21 For guidelines on treating immunotherapy-related adverse events see J Natl Compr Canc Netw 2022; 20: 387–40 and J Clin Oncol 2021; 39: 4073–126 For the study investigating the association between immunerelated adverse events and survival in patients with melanoma see JAMA Oncol 2022; 8: 1794–801 For more on prophylactic treatment with toclizumab see Blood Cancer Discov 2024; published online Jan 4. https:// doi.org/10.1158/2643-3230. BCD-23-0228 For the MajesTEC-1 study see N Engl J Med 2022; 387: 495–505 For the recent study on US disparities in end of life immunotherapy see JAMA Oncol 2024; published online Jan 4. https://doi.org/10.1001/ jamaoncol.2023.6025 mathisworks/Getty Images Immunotherapy has become one of the most widely used interventions for treating patients with cancer and continues to be a fertile area of research with new targets, drug classes, and combination therapies being discovered regularly. Immunotherapy comprises a wide range of different treatment types that work either with or against the body’s immune system. However, disrupting the immense complexity of human immunity is challenging and can cause life-threatening reactions as well as less obvious long-term consequences. Adverse events due to immunotherapy often do not mirror the classic symptoms associated with chemotherapy, so awareness of side-effects is important to ensure informed and joined-up decisions are made between patients and clinicians. These decisions should include how to provide suitable supportive care for ongoing treatment and, more importantly, discussion of whether treatment should be stopped or never started in the first place. Investigators typically collect data on immune-related adverse events in clinical trials. However, only with long-term followup and large scale, real-life data can some of the rarer side-effects be detected. For instance, in November, 2023, the US Food and Drug Administration (FDA) announced an investigation into the risk of secondary malignancy following treatment with BCMA-directed or CD19-directed autologous chimeric antigen receptor (CAR) T cells after several reports of new blood cancers in patients who received this treatment. Although caution is warranted, it is important to remember these events are infrequent and assessments of the harms and benefits of any treatment should be appropriately weighed-up. Most guidelines for managing immune-related adverse events due to immunotherapy advocate for close monitoring of adverse events and suspension of therapy if they occur, and, if events are severe, use of corticosteroids or further immunosuppressive therapy. However, overuse of immunosuppressive medications can lead to worse oncological outcomes. For example, in a 2022 study involving patients with advanced melanoma being treated with first-line ipilimumab and nivolumab and experiencing severe immune-related adverse events, the addition of steroids and secondline immunosuppressive medication resulted in worse progression-free survival and overall survival than addition of steroids alone. As an alternative, immunerelated side-effects could be managed prophylatically. For instance, investigators in the USA recently reported use of prophylactic toclizumab, an IL-6 inhibitor, to mitigate immune-related adverse events in patients with multiple myeloma being given teclistamab, a bispecific monoclonal antibody. In their study, the incidence of cytokine-release syndrome was just 13%—a substantial reduction from the 72% reported in the phase 1/2 MajesTEC-1 study of teclistamab. Such preventive, rather than reactive, approaches towards severe adverse events should be encouraged and explored for other immunotherapy regimens. However, the possibility that prophylaxis might also attenuate the efficacy of treatment needs to be borne in mind. Given the shift in the benefit–risk equation in the context of end-of-life care, immunotherapyrelated adverse events in this setting must be carefully considered. Another recent study in the USA investigating the use of immunotherapy as part of endof-life treatment in patients with stage IV melanoma, non-small-cell lung cancer, and kidney cell carcinoma found that patients at low-volume or non-academic centres were more likely to receive immunotherapy treatment within 1 month of death than were those at high-volume or academic centres. The investigators postulated that low-volume centres might be less cautious in their use of immunotherapy among patients with borderline eligibility for the treatment, treating more patients with drugs unlikely to make a difference to their survival compared with high-volume centres. Immunotherapy undeniably plays an important part in cancer treatment—contributing to a future that transforms cancer from an acute diagnosis to a chronic manageable disease. But no anticancer treatment comes without risk. Additional research on the nature of immunotherapy-related adverse events, their association and mechanistic overlap with overall patient response, and the mitigation of severe life-threatening events is warranted. Ultimately, any decision on whether to proceed with treatment must be made on the basis of informed discussion and an agreement between an individual patient and their clinician on the basis of the best prevailing evidence. ■The Lancet Oncology Immunotherapy: balancing the risks and benefits
Comment 148 www.thelancet.com/oncology Vol 25 February 2024 Published Online January 10, 2024 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(23)00672-1 See Articles page 175 Targeted alpha therapy: a new tool for advanced prostate cancer The study by Mike M Sathekge and colleagues in The Lancet Oncology1 is the largest investigation to demonstrate the antitumour effect and toxicity of alpha-emitting Actinium-225 (²²⁵Ac) prostate-specific membrane antigen (PSMA) radioligand therapy (RLT) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Before this study, the largest published single institution experience had included 106 patients.2 Sathekge and colleagues1 now report 488 patients from countries in four continents: South Africa (n=248), Australia (n=57), India (n=111), and Germany (n=72). The results of 1174 therapy cycles (a median of two cycles [IQR 2–4] per patient) are very convincing, because a substantial antitumour effect (prostatespecific antigen [PSA] decline of ≥50%) occurred in 278 (57%) patients, and a median overall survival of 15·5 months (95% CI 13·4–18·3) and progression-free survival of 7·9 months (6·8–8·9) were observed in this late stage of prostate cancer. In these patients, multiple factors were found to be associated with overall survival and progressionfree survival. These factors include, for example, PSA response, previous treatments (chemotherapy, prostate RLT, androgen blockade) received before ²²⁵Ac-PSMA RLT, the type of metastases (eg, liver, peritoneum), and the presence of anaemia at baseline. The data were analysed in the biggest centre of this study in South Africa and the data were collected by a comprehensive questionnaire. It is very probable that the treatment protocols, ²²⁵Acproduction, PSMA precursors, and other factors were not identical between centres. Additionally, the dosing (activity) regimen and intervals were not uniform. It is obvious that the major effect of this therapy is due to alpha emission of ²²⁵Ac. In this study, the administered inhouse radiopharmaceuticals were not precisely similar, because of the pioneering nature of this work from multiple centres. This will not be the case in future registration or randomised controlled clinical trials. However, real-world evidence is better reflected in these retrospective trials as compared with randomised controlled trials with strict inclusion and exclusion criteria. The previous retrospective multicentre analyses regarding Lutetium-177 (¹⁷⁷Lu)-PSMA RLT in mCRPC by the WARMTH community3,4 found multiple factors associated with overall survival and progression-free survival and were also able to predict overall survival and progression-free survival before actual registration trials (TheraP5 and VISION6) reported data. In the present study,1 the beta-emitting radionuclide ¹⁷⁷Lu was replaced with the alpha-emitter ²²⁵Ac. This study on ²²⁵Ac-PSMA RLT1 is a continuation of the WARMTH multicentre trials: on the basis of a retrospective analysis with a wide clinical experience, multiple factors associated with overall survival and progression-free survival for ²²⁵AcPSMA RLT can be predicted before official registration trials report data. The radiopharmaceutical industry is very active in this field;7 currently there are nine ongoing clinical trials using targeted alpha therapy with PSMA. Alpha therapy is easy to administer, but should be limited to institutions with experience. This kind of therapy could become similar in use to alpha-emitting radium-223 dichloride, which is potent and widely used. The major side-effect of ²²⁵Ac-PSMA RLTis xerostomia, which occurred in 236 (68%) of 347 patients after the first cycle of treatment and in all patients after seven cycles. Only 11 (2%) patients withdrew from further treatment because of this side-effect. The response evaluation of this therapy requires prostate cancer PSMA-targeting PET or single-photon emission CT imaging in order to analyse lesion-based responses. In clinical practice, the alpha-emitter ²²⁵Ac seems to be more potent than the beta-emitter ¹⁷⁷Lu as a therapeutic radionuclide. In this study, 154 (32%) of 488 patients had received ¹⁷⁷Lu-PSMA RLT before ²²⁵Ac-PSMA RLT. ¹⁷⁷Lu can easily be imaged because of rather abundant gamma emission, whereas it is extremely difficult to image ²²⁵Ac in patients. ²²⁵Ac possesses four alpha decays, making precise dosimetry cumbersome because of these radioactive daughter nuclides. The targeting moiety PSMA itself acts as normal enzyme in the human body, with two functions in glutamate and folate metabolism depending on the location in the body. It acts as a glutamate carboxypeptidase that cleaves terminal carboxy glutamates from both the neuronal Paul Biris/Getty Images
Comment www.thelancet.com/oncology Vol 25 February 2024 149 dipeptide N-acetylaspartylglutamate and gamma-linked folate polyglutamate. Prostate cancer development both in the cell membranes and cytoplasm is associated with increased PSMA activity, which is not seen in benign prostate hyperplasia.8 For PSMA-targeting radiopharmaceuticals, the administered activities have been found by dose escalation to minimise side-effects and to maximise tumour destruction. Future development will include new types of ²²⁵Ac-PSMA molecules and might be used in earlier phases of prostate cancer. Very promising results with primarily metastatic hormone-sensitive prostate carcinoma have been published.9 The take-home message is to accept that this targeted alpha therapy works. In Sathekge and colleagues’ study,1 it has been shown that ²²⁵Ac-PSMA RLT works in distinguished institutions worldwide in clinical practice, including in patients with very advanced mCRPC disease and who have not responded to several previous therapies. In the future these radiopharmaceuticals could be shipped globally, because of their 238-h half-life and stability of several days. Future research should include precise internal dosimetric assessment and tools to identify patients beforehand who are likely to not respond to these kinds of treatments. I declare no competing interests. Kalevi Kairemo kalevi.kairemo@gmail.com Docrates Cancer Center, FI-00180 Helsinki, Finland 1 Sathekge MM, Lawal IO, Bal C, et al. Actinium-225-PSMA radioligand therapy of metastatic castration-resistant prostate cancer (WARMTH Act): a multicentre, retrospective study. Lancet Oncol 2024; published online Jan 10. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00638-1. 2 Lawal IO, Morgenstern A, Vorster M, et al. Hematologic toxicity profile and efficacy of [²²⁵Ac]Ac-PSMA-617 α-radioligand therapy of patients with extensive skeletal metastases of castration-resistant prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging2022; 49: 3581–92. 3 Ahmadzadehfar H, Rahbar K, Baum RP, et al. Prior therapies as prognostic factors of overall survival in metastatic castration-resistant prostate cancer patients treated with [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617. A WARMTH multicenter study (the 617 trial). Eur J Nucl Med Mol Imaging2021; 48: 113–22. 4 Ahmadzadehfar H, Matern R, Baum RP, et al. The impact of the extent of the bone involvement on overall survival and toxicity in mCRPC patients receiving [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617: a WARMTH multicentre study. Eur J Nucl Med Mol Imaging2021; 48: 4067–76. 5 Hofman MS, Emmett L, Sandhu S, et al. [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet 2021; 397: 797–804. 6 Sartor O, de Bono J, Chi KN, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med2021; 385: 1091–103. 7 Jang A, Kendi AT, Johnson GB, Halfdanarson TR, Sartor O. Targeted alphaparticle therapy: a review of current trials. Int J Mol Sci 2023; 24: 11626. 8 Lapidus RG, Tiffany CW, Isaacs JT, Slusher BS. Prostate-specific membrane antigen (PSMA) enzyme activity is elevated in prostate cancer cells. Prostate 2000; 45: 350–54. 9 Sathekge M, Bruchertseifer F, Vorster M, et al. ²²⁵Ac-PSMA-617 radioligand therapy of de novo metastatic hormone-sensitive prostate carcinoma (mHSPC): preliminary clinical findings. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2023; 50: 2210–18. Developing therapies for triple-negative breast cancer subtypes Metastatic triple-negative breast cancer is associated with a poor prognosis due to its aggressive tumour biology and the small number of effective treatments; the latter is historically due to the absence of either oestrogen or HER2 receptor expression against which to direct therapies. Recent years have seen the development of new treatments, with PD1/ PD-L1 immune checkpoint inhibitors, antibody–drug conjugates that deliver chemotherapy more selectively, and poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors for patients with BRCA /BRCA germline mutations.1,2 Within the broad set of tumours diagnosed clinically as triple negative, there have been substantial efforts to establish more homogenous, molecularly defined subgroups. Individual, potentially targetable mutations are rare, although large molecular screening studies have shown proof-of-principle efficacy of therapies targeting rare somatic aberrations such as HER and AKT mutations, and amplification of EGFR and FGFR / FGFR.3,4 However, for most patients, no molecular selection is possible. Gene expression analyses have identified distinct subtypes within the broad set of triple-negative breast cancer, with 16% of luminal-like tumours (sharing features with oestrogen receptorpositive breast cancers), 57% of basal-like tumours either with or without immune activation, and a further set of mesenchymal-like tumours.5 The clinical challenge associated with a diversity of potential drivers and gene expression subtypes in triple-negative breast cancer is to develop clinical trials to address these approaches. In The Lancet Oncology, Lei Fan and colleagues6 report the Pixologicstuido/Getty Images Published Online January 8, 2024 https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(23)00639-3 See Articles page 184
Comment 150 www.thelancet.com/oncology Vol 25 February 2024 results of FUTURE-SUPER, a small, randomised phase 2 trial comprising 139 patients with untreated metastatic triple-negative breast cancer; gene expression and mutation testing was done to match patients to one of five subtyping-driven treatments combined with nab-paclitaxel, or nab-paclitaxel alone. The study is met its primary endpoint of improved progressionfree survival in patients randomly assigned to the experimental groups compared to those receiving standard chemotherapy (median 11·3 months [95% CI 8·6–15·2] vs 5·8 months [4·0–6·7]; hazard ratio [HR] 0·44 [95% CI 0·30–0·65]; p<0·0001). The idea of the study, to develop subtype-specific therapies, is important, and efforts to implement broad tumour profiling in a clinical trial are impressive, although weaknesses in the study design must be highlighted. In particular, the improvement was largely driven by the benefit from two established treatments for metastatic triple-negative breast cancer, immune checkpoint inhibitors and bevacizumab, which were not given in the control group. The study design did not include an immune checkpoint inhibitor for patients with PD-L1-positive cancers, despite this already being the international standard of care7,8 at the time when recruitment to the study commenced in July, 2020. Furthermore, PD-L1 status was unknown for 45% of patients enrolled in the study, which made it challenging to interpret the significant progressionfree survival benefit (HR 0·46; 95% CI 0·25–0·85) reported for the immune checkpoint inhibitor (plus the multikinase inhibitor famitinib) in the 59 (36%) randomly assigned patients with immunomodulatory subtype cancers. Immunomodulatory subtype cancers are strongly enriched for PD-L1 expression, with the HR reported in FUTURE-SUPER similar to those reported in patients with PD-L1-expressing cancers receiving pembrolizumab in KEYNOTE-355 (HR 0·65; 95% CI 0·49–0·86) and patients receiving atezolizumab in Impassion-130 (HR 0·62). Immune signatures are not yet validated biomarkers for immune checkpoint inhibitors but have shown promise in selecting patients for pembrolizumab in the early breast cancer setting in the I-SPY trial,9 so this study adds further weight to the potential utility of this alternative selection strategy. Further research is warranted to assess whether PD-L1negative cancers of the immunomodulatory subtype could benefit from immune checkpoint inhibitors, or conversely whether the PD-L1-negative subtype could refine the selection of PD-L1-positive patients who truly benefit from immune checkpoint inhibitors. Due to the design of the study, two of the cohorts in FUTURE-SUPER were too small to draw any conclusions; only one of 139 patients had the MES-PIK CA/AKT mut subtype and three had LAR-HER mut cancers. Everolimus was also used for the larger LAR-PIK CA/AKT mut subgroup (n=18) in whom there was no significant improvement in progression-free survival (HR 0·48; 95% CI 0–15–1·52); therefore, a larger study is required to draw meaningful conclusions. So, what have we learned from FUTURE-SUPER that can help us design better trials for women with this challenging subtype of breast cancer? First, a much larger sample size is required to ascertain the benefit of targeting rare subgroups. For example, studies are investigating targeting of the androgen receptor in patients with luminal triple-negative breast cancer, with sufficient power to address the benefit compared to the standard of care (NCT06099769). Second, the standard of care, namely immune checkpoint inhibitors for PD-L1-positive patients, should be used as the control group in a randomised trial to ensure that the results can be generalisable. Finally, a clear biological rationale should be present for each basket in a multicohort study, while acknowledging that it might not be possible to match therapies for all patients. In conclusion, FUTURE-SUPER allows us a glimpse of what can be achieved through molecular selection trials. With refinement of this approach, the future for patients with metastatic triple-negative breast cancer can surely be brighter. AO has received research funding from Pfizer and Roche; advisory fees from Roche; honoraria from AstraZeneca, Esai, Gilead, Lilly, Pfizer, Roche, and Seagen; conference support from AstraZeneca, Lilly, Novartis, and Roche; participated on advisory boards for AstraZeneca, Pfizer, Roche, and Seagen; and is a member of the trial steering committee for two Seagen studies. NT has received advisory board honoraria from AstraZeneca, Lilly, Pfizer, Roche/Genentech, Novartis, GlaxoSmithKline, Repare therapeutics, Relay therapeutics, Zentalis, Gilead, Inivata, Guardant, and Exact Sciences; and research funding from AstraZeneca, Pfizer, Roche/Genentech, Merck Sharpe and Dohme, Guardant Health, Invitae, Inivata, Personalis, and Natera. *Alicia Okines, Nicholas Turner alicia.okines@rmh.nhs.uk The Royal Marsden Hospital, London SW3 6JJ, UK (AO); The Institute of Cancer Research, London, UK (NT) 1 Robson M, Goessl C, Domchek S. Olaparib for metastatic germline BRCAmutated breast cancer. N Engl J Med 2017; 377: 1792–93. 2 Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2018; 379: 753–63.
RkJQdWJsaXNoZXIy MTk3NTQxMg==